El dominico Fray Domingo de Mendoza, en 1591, promueve la fundación de una cofradía bajo la advocación de Nuestra Señora de los Siete Dolores. Pretende que se funde en Madrid, lo hace celebrando Junta de Constitución en el Monasterio de Nuestra Señora de Atocha y con cofrades de la Cofradía de Nuestra Señora del Rosario. En tanto que, el Colegio de Santo Tomás dependía del Monasterio de Atocha aprueban fundar esta nueva congregación en la iglesia del Colegio de Santo Tomás.
De esta manera se erige en 1591 la Cofradía de los Siete Dolores y Compasión. El 19 de marzo, de 1592, son aprobadas sus primeras constituciones. Su primera procesión la realizará desde las Descalzas Reales, y su sede canónica será la iglesia del Convento de Santo Tomás ocupando la segunda capilla del lado del evangelio.

Ese año de 1592 el Rey Felipe II acepta el cargo de Patrón y Amparo de la Congregación y la concede el privilegio de sacar en la procesión las armas reales. Apareciendo, desde 1596, con el título de “Santa y Real Cofradía de los Siete Dolores y Compasión de Nuestra Señora.
Esta Congregación sacaba en procesión los pasos correspondientes a los Siete Dolores de María. Cada paso era sacado por un gremio de la Capital que mantenía una escritura de acuerdo con la congregación. Los pasos eran portados en parihuelas por ganapanes vestidos con hábito negro. Los acompañaban penitentes de luz y de sangre con el escudo de la congregación.
Los gremios vinculados a esta congregación son: Gremio de Alguaciles de la Casa y Corte de S. M. (1592), Gremio de Pintores de Madrid (1634), Gremios de Plateros de la Villa y Corte (1637), Gremio de Zapateros de Viejo (1653) y Gremio de Vidrieros.
Desde el 27 de octubre, de 1780, por riesgo de ser incautados sus bienes, se transforma en el Montepío de Viudas de Alguaciles de la Real Casa y Corte de Ntra. Sra. de los Siete Dolores desde donde se continúan organizando los cultos por el interior del templo.

En 1806 las procesiones de Semana Santa se reducen a una sola en la tarde del Viernes Santo. Ni la Imagen de los Siete Dolores, ni el Descendimiento, son incluidos entre los participantes. Salvo en 1860, en una procesión extraordinaria, no volverán a salir, y el paso del Descendimiento lo hará desde 1863, pero por su deterioro dejará de hacerlo en 1870. La imagen de la Virgen lo hará por el interior del templo. En 1872, que al producirse el incendio en la Iglesia de Santo Tomás la congregación se trasladará al Convento de la Concepción Jerónima. Donde permanecerá hasta finalizar las obras en la nueva Parroquia de Santa Cruz.

Ya en la Parroquia de Santa Cruz vuelve a tributar cultos a su Titular hasta la profanación y destrucción de la imagen en 1936. Tras la guerra, un donante vuelve a regalar otra para tributar cultos internos. Saldrá dentro de la Procesión del Silencio organizada por la Hermandad de Cruzados de la Fe los años 1943, 1944 y 1948. En 1986 la Congregación vuelve a organizar la Procesión de los Siete Dolores y desde ese año procesionará anualmente en la tarde del Viernes Santo.
Actualmente, la Real Congregación de María Santísima de los Siete Dolores, Santísimo Cristo de la Agonía, y Descendimiento de la Santa Cruz, es la más antigua de la capital de España. En el pleito suscitado, a mediados del siglo XVIII, con la desaparición de la Hermandad de la Santa Vera Cruz de Madrid, el Concejo de la Villa llamó a la Hermandad de Paz y Caridad y a la Congregación de los Siete Dolores. Estableció trasladar el privilegio de utilizar cera verde a la Hermandad de Paz y Caridad, y si esta desaparecía a la Real Congregación de María Santísima de los Siete Dolores. En 1936 la Hermandad de Paz y Caridad desapareció, y la Congregación de los Siete Dolores, ostenta ese privilegio al ser la más antigua.